Descoperirea insulinei - Nicolae Constantin Paulescu si echipa din Toronto
Cine a descoperit insulina este o intrebare la care nu este usor sa dai un raspuns clar si fara nuantare. Au fost multi care au contribuit si care merita sa fie amintiti si respectati.
Descoperirea insulinei a constat din multe etape, la care au participat multi oameni de stiinta dedicati. O mare personalitate care s-a remarcat in acest domeniu a fost Profesorul roman Nicolae Constantin Paulescu ( 1869-1931).
Un intelectual distins, cu o minte enciclopedica, autor a multor tratate de medicina, cu un comportament exemplar in viata lui particulara, considerat aproape ca un sfant.
Printre marile lui contributii in stiinta medicala sunt studiile sale asupra glandei hipofize, precum si introducerea unei noi metode operative (lateral-transcraniene) cu o mortalitate mult redusa care au atras interesul si admiratia lui Harvey Cushing, si care a recunoscut fara ocol marile merite ale lui Paulescu in acest domeniu. Acestea sunt discutate de S.L. Teichman si P.A. Aldea in lucrarea acestora “Pioneers in pituitary physiology: Harvey Cushing and Nicolas Paulescu”. Nu mai putin importante au fost contributiile sale in domeniul diabetului zaharat. Multe alte inovatii si descoperiri si-au pierdut importanta lor initiala cu trecerea timpului.
Cum este de obicei, astfel de genii manifesta si anumite slabiciuni, si Paulescu nu a fost o exceptie. Marea sa naivitate s-a demonstrat in domeniul politicei, in care a aratat o mentalitate cam primitiva, a amestecat religia cu politica si cu stiinta si a devenit un membru fondator al unui partid politic a carui singura agenda era antisemitismul, LANC. Un fapt trist si regretabil.
Inainte de interventia lui Collip in decembrie 1921, pe locul de frunte al cercetatorilor angajati pe acest teren al diabetului era fara indoiala Nicolae Paulescu la Bucuresti, urmat de Israel Kleiner in SUA si Banting cu Macleod la Toronto. Paulescu publicase unele din datele obtinute de el intai in 1920 in volumul al doilea din Traité de Physiologie médicale, pagina 321 (publicat in tara si difuzat în strainatate de editura pariziana Vigot) unde apar inserate, pentru prima oara, experimentele sale cu rezultatele antidiabetice ale extractului apos de pancreas în diabetul zaharat experimental la caini.
Rezultatele finale sunt expuse in forma de comunicari (la filiala “Société de Biologie” din Bucuresti, 21 aprilie, 19 mai, 9 si 23 iunie 1921) si sunt publicate in “Comptes rendus des Séances de la Sociéte de Biologie et de ses filiales: section Réunion Roumaine de Biologie, Section de Bucarest, (séances des 21 avril, 19 mai, 9 et 23 juine 1921), Année 1921, Tome LXXXV, pp. 555-558. In acelas an (1921) pe data de 31 august apare articolul sau (primit pe 22 iunie) mai detaliat in “Recherches sur le rôle du pancréas dans l'assimilation nutritive” publicat in Archives Internationales de Physiologie (Liège).
Comparat cu Frederick Grant Banting si Charles Herbert Best si conferinta acestora pe 30 decembrie 1921, la intrunirea societatii “American Physiological Society” la Yale University, si in forma de publicatie abia in editia februarie 1922 a revistei Journal of Laboratory and Clinical Medicine” cu titlul “The Beneficial influences of Pancreatic extract on Diabetes”, prioritatea dar si calitatea superioara a operei lui Paulescu nu poate fi contestata. In 1921 toate publicatiile importante in acest domeniu au apartinut lui Paulescu si in 1921 si chiar pana la 3 mai 1922 (cand Macleod anunta triumful lui Collip pe 23 ianuarie), publicatiile si prezentarile lui Banting si Best nu au avut nici un ecou, pe cand articolele lui Paulescu au fost apreciate si au influentat cercetatori ca John Murlin si Harry Clough in Rochester, Ernest L. Scott, profesor la Columbia University in New York, Sir E. Sharpley-Schaffer din Edinburgh si altii.
Aici trebuie sa constatam cu regret faptul ca romanii insista asa de mult numai asupra meritului “prioritatii” ca singur calificativ. Dar in acest caz ei prea usor uita ca prioritatea ar reveni atunci lui Israel Kleiner (care se pare ca este necunoscut in Romania), care si-a publicat rezultatele in 1919, a condus mai multe experimente si rezultatele sale sunt mult mai precise si convingatoare (avea metode de laborator mult superioare).
Dar ce conteaza foarte mult este faptul ca Paulescu a inclus studii aupra rolului insulinei in metabolismul rinichilor si ficatului, a facut totdeauna autopsii, a dovedit ca “pancreina” coboara glucoza chiar la animale experimentale normale, ca febra cauzata de impuritati nu explica efectul glicolitic si acesta a fost marele merit al lui Paulescu si prin care el a dovedit geniul sau.
Comparate cu publicarile lui Banting si Best, cele ale lui Paulescu sunt indiscutabil superioare. Ambele centre demonstreaza ca un extras apos al pancreasului injectat intravenos reduce glucoza in sange si in urina la un animal facut experimental diabetic; la fel ambele aduc probe ca aceasta diminuare a glucozei nu era rezultatul diluarii cu extractul injectat; ca injectii facute cu extrase din alte organe nu produceau aceleasi rezultate; ca injectarea a aceeasi cantitati de solutie fiziologica salina nu reducea glucoza; ca injectarea subcutana era efectiva insa producea iritatie locala; ca rezultatele depindeau de cantitatea extrasului injectat; si ca efectul era pasager, atingand un maxim dupa 2 ore.
Ambele “echipe” (de fapt Paulescu era singur, numai cu personalul lui) erau ignoranti in ce priveste fenomenul hipoglicemic.
Echipa lui Banting controleaza hemoglobina regulat, pe cand Paulescu o face numai odata deoarece el nu dispunea de metodele avansate din America si posibile cu cantitati minime de sange. Ca atare Paulescu, care avea nevoie de 25 cc de sange pentru fiecare analiza, a determinat hemoglobina numai intr-un singur experiment.
In schimb Paulescu demonstreaza acelas efect hipoglicemic la animale normale, ceea ce Collip va confirma mai tarziu.
Paulescu a luat temperatura la animalele sale (Banting a facut-o o singura data) si a demonstrat ca febra indusa experimental (injectie intrarachidiana de sodium nucleinat) nu influenteaza nivelul glucozei in sange.
Paulescu a utilizat pancreas de vita adulta cu un an inaintea celor din Toronto, ca fiind metoda logica. In mod caracteristic cei din Toronto nu pomenesc aceste amanunte, ca de fapt nimic ce ar putea indica prioritatea sau superioritatea cercetarilor lui Paulescu. Faptul ca Paulescu constatase acest lucru, precum si efectul aupra nivelului glucozei la un animal normal fara diabet, nu este pomenit, desi ei se refera la acest articol al lui Paulescu (C.R. Soc. Biol., avril-juin 1921).
Ca atare noi putem conchide ca Paulescu, cu mijloace mult mai primitive a realizat mai mult decat echipa de la Toronto inaintea sosirii lui Collip.
O pagina ignobila este inregistrata in istoria medicinii atunci cand Banting si Best masacreaza, falsifica opera lui Paulescu. Cei la curent cu acest trist episod al istoriei medicinei sunt familiarizati cu felul cum Best a denaturat textul lui Paulescu cand acesta traduce sarcastic “non plus” cu “non bon” in textul citat de el”. Paulescu scrie “Si, chez un animal, diabétique par ablation du pancréas, on injecte dans une veine jugulaire, un extrait pancréatique” si mai departe “Les mêmes effets s'observent aussi lorsqu'on injecte l'extrait pancréatique, non plus dans une veine périphérique, mais dans une branche de la veine porte”
Paulescu spune clar, ca el injecta extrasul pancreatic in vena jugulara (vezi citatul mai sus) care in mod cert este o vena periferica (rog pe cititori sa verifice in orice tratat de Anatomie). Si acum repetam in limba romana ce spune Paulescu: “ Daca la un animal facut diabetic prin ablatia pancreasului se injecteaza un extras pancreatic in vena jugulara”; si mai departe “ acelas efect se observa si atunci cand extrasul este injectat, nu numai intr-o vena periferica, dar si in o tributara a venei porte”. Sensul este foarte clar: Paulescu injecta cu succes in vena jugulara, care este prin definitie periferica si chiar pentru cei care nu inteleg sensul expresiei “non plus”.
Si masacrul continua: Best pretinde: “extrasul a fost dat scurt timp dupa pancreatectomie – nici o mentiune a volumului extrasului dat sau al urinei eliminate. Afirma ca injectii in venele jugulare, portale sau mesenterice sunt efective, insa in vene periferice non bon “ C. H. B (initialele lui Best). Asta numai este simpla ignoranta a limbii franceze, asta denota ignoranta in anatomie si chiar necorectitudine. Si aceasta inexcuzabila eroare a trecut neobservata peste 80 de ani.
Si insinuarile false continua: Best adauga si un fapt lipsit de baza, ca Paulescu nu ar fi specificat volumele de extract injectate sau de urina eliminata, dar acest lucru este usor de refutat, pentruca in articolul studiat de Banting si Best, Comptes rendus des Séances de la Sociéte de Biologie et de ses filiales: section Réunion Roumaine de Biologie, Section de Bucarest, (séances des 21 avril, 19 mai, 9 et 23 juine 1921), sub titlul “Action de l’extrait pancréic injecté dans le sang chez un animal diabétique” al lui Paulescu in o nota de subsol pe prima pagina cititorii sunt trimisi “pentru detalii” la articolul Recherches sur le rôle du pancréas dans l'assimilation nutritive” din Archives Internationales Physiologiques, vol. XVII, primit la 22 iunie si care a aparut la 31 august. Si aici toate aceste detalii sunt redate clar si fara echivoc.
Cu dreptate autorul M. Bliss comenteaza in importanta sa lucrare “The Discovery of Insulin: “It is such an odd error, with apparently such devastating consequences for Paulesco’s reputation.”
La fel se exprima Eric Martin, citat de I. Pavel, care scrie: “Thus, probably due to their poor knowledge of French the merit of the Romanian author is reduced to naught”.
Banting va repeta unele din aceste alegatii in articolul publicat in februarie 1922 (The Internal Secretion of the Pancreas) pe cand in locutiunea sa “Nobel Lecture” pe 15 septembrie 1925 el se rezuma la cuvintele ofensatoare “Paulesco also briefly reports favorable results He states that injections into peripheral veins produce no effect and his experiments show that second injections do not produce such marked effect as the first”. Noi nu am putut gasi astfel de asertiuni in articolul citat (primul Compte Rendu), citit si criticat de Best si Banting ”
Si asa se termina anul 1921, an in care Paulescu face descoperiri importante asupra efectului insulinei nu numai cu privire la glicemie (zaharul in sange) ci si asupra marelui rol in metabolismul functiei ficatului si al rinichilor. In timp ce Banting si Best repeta numai unele din experimentele lui Paulescu si recurg la calomnii. O contributie originala a lor a fost experimentul cu cateaua Marjorie, care a supravietuit 70 de zile cu extras pancreatic, dar date precise lipsesc si Joseph H. Pratt are dubiile sale ca era diabetica, bazandu-se pe relatia D/N (ratio).
Anul 1922 insa aduce schimbari cruciale in progresul cercetarilor pentru descoperirea insulinei.
Pe deoparte fapt cert este ca Paulescu, bazandu-se numai pe publicatii in limba franceza, numai este la curent marele si rapidele progrese in medicina anglo-saxona. Am explicat mai sus ca Paulescu nu avea acces la literatura medicala in sfera anglofona si ca atare el nu putea sa fie la curent cu progresele medicale decat prin publicatiile in limba franceza. Acesta a fost marele lui handicap incepand cu 1922. Ori, in Franta, dupa cate am putut stabili pe internet, productia insulinei a fost inceputa abia la sfarsitul anului 1923 (compania Organon), comparata cu Canada (Connaught Laboratories, 1922), SUA (compania Eli Lilly, 1922), Danemarca (Nordisk, 1923), Anglia si Germania, tari in care in 1923 insulina era produsa in mari cantitati.
Pe de alta parte Paulescu depindea de o tehnologie perimata, in special metoda lui Pflüger, veche si de mult depasita de progresul facut in domeniul analizelor pentru stabilirea nivelului glucozei si al metodelor de extragere a “pancreinei”. Si asta nu din vina lui Paulescu, ci din pricina valutei romane slabe fata de dolarul american sau libra engleza. Paulescu era fortat sa lucreze cu aceste metode invechite. Si ce este aproape incredibil, fortat fiind sa utilizeze metode mai primitive, totusi el a reusit si chiar in mod atat de stralucitor.
Privindu-l pe Paulescu lucrand singur, fara colaboratori de seama, atat de metodic, in un laborator in mod comparativ primitiv, fortat sa ia 25.0 cc de sange pentru o singura determinare a glucozei, (in timp ce Banting putea face acelas lucru cu numai 0,2 cc. de sange), ocupandu-se singur de toate aspectele implicate, operatia (conceputa de el), producerea extrasului (metoda lui, redata in detaliu in “Recherche sur le rôle du pancréas dans l’assimilation nutritive”), examenele de laborator foarte probabil sub supravegherea sa, este greu sa concepem cum un singur om a putut face atat de mult, asa de bine, si chiar mai amplu decat altii. Si in plus a scris si a publicat.
Un al doilea factor foarte important a fost includerea lui Collip in grupul Toronto pe 12 decembrie 1921 (de fapt el le daduse sfaturi si ajutor chiar in noiembrie), cu care un capitol cu totul nou a inceput si care a fost incoronat cu succes pe 23 ianuarie 1922 cand adolesecentul Leonard Thompson este injectat cu insulina produsa de Collip, o suporta bine si va trai si deveni adult. Dar adevarul este ca efortul la Toronto, inceput in mai 1921 a dus la acest mare succes in ianuarie 1922 numai datorita lui Collip. Un adevarat om de stiinta a preluat rolul important de la niste diletanti (Banting si Best).
Collip a introdus micro-metoda Shaffer-Hartmann pentru evaluarea glucozei in sange, a introdus cele mai recente metode de purificare fractionata a extraselor pancreatice. A dovedid genialitatea sa nu numai stiintifica, dar si empirica. Utilizand canule extrem de mici obtinea sange din urechile de iepuri fara recurs la narcoza. Cu el Toronto a obtinut serviciile unui savant de geniu si la curent cu cele mai moderne metode stiintifice in acest domeniu.
Cu metodele sale inovatoare, si in un timp record, (sapte saptamani) nu numai ca a purificat insulina, dar a confirmat independent experimentele anterioare ale lui Paulescu (despre care foarte probabil el nu stia nimic) privitoare la rolul insulinei in metabolismul rinichilor (ureea) si al ficatului (substantele cetonice in sange si in urina) efectul la animale normale, fara diabet, astfel stabilind o metoda de standardizare utilizand iepuri fara diabet. La fel a descoperit si a tratat in mod spectacular un nou sindrom medical, desi nu era medic, hipoglicemia. A fost in prima saptamana a lui ianuarie 1922 cand Collip, intr-o “intuitie fulger” si-a dat seama de fenomenul socului hipoglicemic la iepuri, care va fi numit mai tarziu “insulin shock” si foarte calm si genial a injectat glucoza si simptomele au disparut. Se pare ca Collip l-a informat pe John James Rickard Macleod, profesorul catredei de fiziologie. Cand a aflat Banting, nu stim. Cat despre Paulescu, probabil acesta va afla abia in 1924.
Collip a demonstrat rolul insulinei in depozitarea glucozei in ficat in forma de glicogen. Paulescu dovedise rolul ficatului in acumularea glucozei in forma de glicogen cu ani mai inainte (1911).
In plus Collip a utilizat de la inceput extrase de pancreas bovin adult (ca Paulescu si altii), a utilizat iepuri (mai ieftini) pentru experimentele sale si la fel a utilizat iepuri pentru standardizarea extraselor pancreatice.
Deci repetam, nu a fost o continuitate intre cercetarile lui Banting, un amator obsedat de rolul nociv al tripsinei in pancreas, absolut ignorant de faptul ca in pancreas aceasta este in o forma inactiva, “tripsinogena” - si cele ale lui Collip, un adevarat om de stiinta.
Ceea ce este cert este ca inainte de sosirea lui Collip la Toronto toti cercetatorii in acest domeniu, si aici includem pe Paulescu, Kleiner, Banting, si multi altii, toti s-au izbit de acest zid impenetrabil si anume extragerea si purificarea suficienta a “secretiei interne” a pancreasului pentru a putea fi utilizata la om.
A fost pe 19 ianuarie 1922 cand Collip a facut geniala descoperire ca daca se ridica concentrarea extrasului pancreatic in alcool numai putin peste 90%, “secretia interna“ se precipita si putea fi izolata. Dar de aici si pana la extragerea acestei substante a fost un parcurs extrem de complicat si dificil pe care numai un savant de talia lui Collip il putea realiza.
Collip nu trebuie considerat un simplu tehnician care a executat anumite probe de laborator cu scopul purificarii si care au reusit. Contributiile sale au fost enorme. El avea geniu si ar fi putut face acelas lucru cu extrasele lui Kleiner si in mod hipotetic ale lui Paulescu. El isi dovedise deja geniul si marele sale aptitudini in extrageri de substante hormonale si va continua sa faca mari contributii in domeniul endocrinologiei.
Ca sa rezumam evenimentele asa cum ele au decurs, putem spune fara sovaire ca in anii 1920 si 1921 Paulescu era cel mai avansat om de stiinta in domeniul diabetului zaharat.
Au fost multi care produsesera extracte de pancreas continand insulina, dar a fost Collip care singur a sarit peste linia-limita a acestora si a inregistrat golul cu care meciul a fost castigat in 1922.
Cat despre Banting, cu toate deficientele si chiar pacatele sale, totusi, nu ne putem permite sa ignoram acest fapt asa de simplu, ca a fost Banting cel care a pus in miscare aceasta “aventura“ stiintifica, nu importa daca drumul ales era cel logic sau nu, dar el a pus in motiune un lant de evenimente, care a culminat cu una din marile descoperiri ale secolului trecut si ca atare, dupa si datorita interventiei lui Collip a salvat mii de vieti omenesti, altfel destinate pieririi.
In decembrie 1921, inspirat de anumite inovatii ale lui Collip (ceea ce a dus la penibililul, repulsivul atac fizic al lui Banting impotriva lui Collip “intre 17 si 24 ianuarie 1922”, cum ne informeaza Bliss si pomenit mai sus) Banting ii da ordin lui Best sa faca un “nou preparat” in care au introdus toluen ca sa spele extractul lor. Desi stia prea bine ca Collip era mult mai avansat decat ei, Banting a insistat totusi ca extractul lor sa fie incercat primul la om, si Macleod a cedat si asa pe 11 ianuarie adolescentul Leonard este supus experimentului lui Banting, care a esuat, cauzand sarmanului adolescent abscese si suferinte absolut inutile. Si asta numai din pricina orgoliului sau care nu cunostea limite. Si au fost multe erorile, devierile dela adevar, si chiar falsificarile lui Banting, redate intre altii de M. Bliss, Ffrangcon Roberts, Pratt si altii dar pe care noi preferam sa nu le discutam aici.
O stranie ironie a sortii a fost faptul ca Premiul Nobel a fost decernat lui Banting si Macleod. Acest eveniment a fost insotit de cateva aspecte ciudate. In primul rand a fost prima oara cand acest premiu a fost acordat pentru o descoperire facuta numai cu un an mai inainte. Pe urma a fost numai al treilea caz cand a fost acordat chiar in anul primei propuneri. Legata de aceste doua aspecte este persoana laureatului danez August Krogh. Acesta primise acest premiu Nobel in 1920 pentru cercetarile sale despre “mecanismul regulator al capilarelor” (the capillary motor regulating mechanism). Ca atare se bucura de un enorm prestigiu si in plus era un prieten intim cu Profesorul Göran Liljestrand, secretarul Comitetului Nobel pentru medicina.
O explicatie posibila ar fi urmatoarea. In toamna anului 1922 Krogh este invitat pentru o vizita in SUA unde vine insotit de sotia sa care cu un an mai inainte fusese diagnosticata ca diabetica. La un banchet, sotia este asezata alaturi de renumitul diabetolog american Eliot P. Joslin care ii relateaza descoperirea insulinei la Toronto si deja in uz. Ca atare cuplul Krogh isi schimba itinerariul si vine la Toronto, unde sunt gazduiti ca oaspeti de J.J.R. Macleod (23-25 noiembrie 1922). Collip si Best erau plecati, singurul la Toronto fiind, in afara de Macleod, Banting. De la Macleod Krogh capata brevetul pentru producerea insulinei in Danemarca. Reintors in Danemarca Krogh incepe numai decat (12 decembrie) producerea insulinei (Nordisk Insulin Laboratory) si primul pacient este tratat la 13 martie 1923.
Acum, si aici noi speculam numai ca Krogh, ca sa se revanseze, propune pe J.J.R Macleod alaturi de Banting pentru premiul Nobel in acelas an.
Ca atare Paulescu si Collip, care au reprezentat adevaratul progres in descoperirea insulinei in perioadele lor respective, nu sunt nominalizati si nu pot fi calificati pentu aceasta mare onoare. Si odata premiul dat, este imutabil.
Si acesta este sfarsitul istoriei descoperirei insulinei, un eveniment atat de stralucitor in istoria medicinei, pentru care meritau sa fie onorati multi oameni de stiinta pentru eforturile si contributiile lor, dar care nici nu mai sunt pomeniti. Unii, ca Paulescu au fost chiar victimizati.
Collip, inca tanar, isi va creea o mare faima prin contributiile sale la descoperirea hormonilor Glicokinin (1923), paratiroid (1925), Oestrion (Premarin) si a hormonului ACTH.
Paulescu in schimb, in apusul vietii sale creeatoare, dupa o cariera asa de ilustra, nu-si va reveni de fapt niciodata dupa aceasta lovitura atat de nedreapta.
Dr. Francis Dvorjack / Ottawa
|
Dr. Francis Dvorjack 7/25/2019 |
Contact: |
|
|
